تولید داروهای نیترات دار برای بیماری های قلبی

مقدمه

داروهای مبتنی بر نیترات بیش از یک قرن است که سنگ بنای درمان بیماری های قلبی عروقی بوده است. این داروها که اغلب نیترات های آلی نامیده می شوند ، با آزادسازی اکسید نیتریک یک وازودیلاتور قدرتمند که رگ های خونی را شل و گشاد می کند ، عمل می کنند. با بهبود جریان خون و کاهش بار کاری قلب ، نیترات ها به سرعت درد قفسه سینه (آنژین) و سایر علائم بیماری های قلبی را تسکین می دهند. از تولید شیمیایی این ترکیبات گرفته تا اثرات بالینی نجات بخش آن ها ، داروهای مبتنی بر نیترات نقش مهمی در مدیریت آنژین صدری ، نارسایی قلبی و سایر بیماری های قلبی عروقی ایفا می کنند.

آشنایی با داروهای مبتنی بر نیترات در قلب و عروق

داروهای مبتنی بر نیترات در پزشکی قلب و عروق گروهی از داروها هستند که از استرهای اسید نیتریک مشتق شده اند و به عنوان گشادکننده های عروق قوی عمل می کنند. زمانی که این داروها مصرف می شوند ، در بدن اکسید نیتریک آزاد می کنند و باعث شل شدن رگ های خونی و بهبود گردش خون می شوند. هدف اصلی استفاده از نیترات ها در مراقبت های قلبی عروقی کاهش نیاز عضله قلب به اکسیژن و افزایش جریان خون به عضله قلب است. این داروها با گشاد کردن وریدها و سرخرگ ها ، فشار خون را پایین می آورند و بار کاری قلب را کم می کنند. داروهای نیتراتی بیشتر به خاطر کاربردشان در درمان آنژین صدری (درد قفسه سینه ناشی از بیماری عروق کرونر قلب) معروف هستند ، اما در مدیریت نارسایی قلبی ، سندرم های کرونری حاد و کنترل فشار خون بالا در برخی موارد اورژانسی نیز نقش دارند. به دلیل اثرگذاری سریع و توانایی بالای آنها در رفع علائم ، نیترات ها ابزار اساسی در پروتکل های درمانی قلبی محسوب می شوند. پزشکان طی دهه های متمادی از وازودیلاتورهای نیتراتی برای تسکین سریع حملات آنژین و بهبود تحمل فعالیت در بیماران مبتلا به بیماری های مزمن قلبی استفاده کرده اند.

کشف و تاریخچه داروهای مبتنی بر نیترات

استفاده از ترکیبات نیترات در پزشکی تاریخچه جذابی دارد که قدمت آن به قرن نوزدهم میلادی بازمی گردد. نیتروگلیسیرین (که با نام گلیسریل تری نیترات نیز شناخته می شود) اولین بار در سال ۱۸۴۷ توسط شیمی دان ایتالیایی آسکانیو سوبررو سنتز شد ؛ او مشاهده کرد که تماس مقدار ناچیزی از این ماده با زبان باعث سردردهای شدیدی می شود. آلفرد نوبل نیز در دهه ۱۸۶۰ پیشگام تولید ایمن نیتروگلیسیرین برای استفاده به عنوان ماده منفجره (دینامیت) شد. نکته جالب اینجا است که خود نوبل از آنژین قلبی رنج می برد اما علی رغم فواید بالقوه نیتروگلیسیرین ، در ابتدا از مصرف آن به عنوان دارو خودداری می کرد. اولین کاربرد پزشکی نیتروگلیسیرین برای درد قلبی در سال ۱۸۷۶ و به نام دکتر ویلیام موریل ثبت شده است ؛ او نشان داد که این ترکیب در رفع آنژین صدری مؤثر است. تقریباً در همان دوران پزشکان با نیتریت آمیل (آمیل نیتریت) نیز برای درمان آنژین آزمایشاتی انجام دادند ؛ سر لاودر برونتون در سال ۱۸۶۷ گزارش کرد که استنشاق این ترکیب اسپاسم عروق کرونر را رفع و درد آنژین را تسکین می دهد. اوایل قرن بیستم ، نیترات ها به عنوان درمان استاندارد آنژین در دارونامه های پزشکی سراسر دنیا ثبت شدند. در طول دهه های بعد داروهای نیتراتی بیشتری مانند ایزوسورباید دی نیترات نیز توسعه یافتند (این ترکیب در اواسط قرن بیستم معرفی شد) تا اثر طولانی تری را در تسکین آنژین فراهم کنند. پژوهشگران سرانجام کشف کردند که نیترات ها از طریق آزاد کردن اکسید نیتریک عمل می کنند ؛ با پیشرفت تحقیقات در دهه های ۱۹۷۰ و ۱۹۸۰ میلادی این سازوکار تأیید شد و در سال ۱۹۹۸ میلادی جایزه نوبل به خاطر روشن شدن نقش اکسید نیتریک در فیزیولوژی قلب و عروق اهدا شد. به بیان دیگر این ترکیبات از یک ماده شیمیایی انفجاری به یک داروی نجات بخش جان بیماران در پزشکی تبدیل شده اند.

داروهای رایج مبتنی بر نیترات و ویژگی های آن ها

چندین داروی مبتنی بر نیترات در پزشکی قلب و عروق مورد استفاده قرار می گیرند که هر کدام ویژگی های فارماکوکینتیکی و کاربردهای خاص خود را دارند. مشهورترین آنها نیتروگلیسیرین (گلیسریل تری نیترات) است که اثری سریع دارد و برای رفع فوری آنژین به کار می رود. از دیگر نیترات های مهم می توان به ایزوسورباید دی نیترات و ایزوسورباید مونونیترات اشاره کرد که به صورت خوراکی مصرف می شوند و دوام اثر طولانی تری برای پیشگیری از درد قفسه سینه دارند. این داروها را می توان بر اساس سرعت شروع اثر و مدت دوامشان به دو دسته کلی تقسیم کرد : برخی بسیار سریع الاثر هستند (مانند نیتروگلیسیرین و نیتریت آمیل که امروزه دیگر مصرف پزشکی ندارد) و برای رفع حاد علائم به کار می روند ، در حالی که برخی دیگر آهسته تر عمل می کنند و اثر طولانی تری دارند (مثلاً ایزوسورباید مونونیترات آهسته رهش که روزانه یک بار مصرف می شود). برخی نیترات های آلی کمتر رایج مانند پنتااریتریتول تترا نیترات و اریتریتول تترا نیترات نیز وجود دارند که داروهای طولانی اثر بوده و به طور تاریخی برای کنترل آنژین به کار می رفتند. علاوه بر این در سال های اخیر داروهایی مانند نیکوراندیل معرفی شده اند که یک داروی ترکیبی محسوب می شود و هم یک جزء نیتراتی دارد و هم با باز کردن کانال های پتاسیمی اثر گشادکنندگی عروق را به شکل دیگری تقویت می کند. اگرچه نیکوراندیل و نیتریت آمیل به اندازه سایر داروها رایج نیستند ، وجود آنها تنوع این دسته دارویی را نشان می دهد. جالب است بدانید همان‌ طور که در حوزه صنایع شیمیایی نیاز به خرید حواله اسید نیتریک کارون برای برخی کاربردهای صنعتی مطرح می‌ شود ، در پزشکی نیز انتخاب داروی نیتراتی مناسب به شرایط و نیاز بیمار وابسته است. با وجود تفاوت در ساختار شیمیایی (مثلاً نیتروگلیسیرین یک استر گلیسرول است در حالی که ایزوسورباید دی نیترات از یک الکل قندی مشتق شده است)، وجه مشترک همه این داروها آزاد کردن اکسید نیتریک و گشاد کردن رگ ها است. هر دارو از نظر سرعت شروع تأثیر و مدت اثر با دیگری تفاوت دارد و همین امر باعث می شود که برخی نیترات ها برای درمان حاد و برخی برای درمان نگهدارنده مناسب تر باشند. جدول زیر مشخصات کلیدی چند داروی رایج مبتنی بر نیترات را نشان می دهد ، از جمله شکل دارویی معمول ، سرعت شروع و مدت اثر آنها و کاربرد بالینی اصلی هر یک.

سنتز شیمیایی و تولید نیترات ها

تولید داروهای مبتنی بر نیترات یک فرایند حساس و پیچیده شیمیایی است که نیازمند رعایت دقیق استانداردهای ایمنی می ‌باشد. به عنوان نمونه نیتروگلیسیرین از طریق نیتره کردن گلیسرول با مخلوطی از اسید نیتریک و اسید سولفوریک تولید می ‌شود. این واکنش بسیار گرمازا بوده و در صورت عدم کنترل ، ماده حاصل می ‌تواند خاصیت انفجاری خطرناکی داشته باشد. در صنعت برای کاهش ریسک از سیستم‌های نیتراسیون پیوسته و خنک ‌سازی مداوم استفاده می‌ کنند تا محصول با خلوص دارویی تولید شود. سایر ترکیبات مانند ایزوسورباید دی نیترات نیز با نیتره کردن پیش‌ سازهای خاص سنتز می ‌شوند. پس از تولید مواد خام باید خالص ‌سازی شوند تا اسیدهای باقیمانده و ناخالصی ‌ها حذف گردند. سپس با افزودن پایدارکننده ‌ها به شکل‌ های دارویی مختلف فرموله می ‌شوند. در کارخانه ‌ها تجهیزات ضدجرقه و پروتکل‌ های ایمنی سختگیرانه ضروری است و پسماندهای اسیدی نیز خنثی ‌سازی می ‌شوند. در مجموع تولید این داروها ترکیبی از مهندسی شیمی پیشرفته و مدیریت ایمنی دقیق است.

فرمولاسیون دارویی و روش های مصرف

داروهای نیتراتی در قالب ‌های مختلف دارویی تهیه می‌ شوند تا بتوانند طیف متنوعی از نیازهای بالینی بیماران قلبی را پاسخ دهند. برای درمان سریع حمله‌ های آنژین حاد معمولاً از نیتروگلیسیرین به شکل قرص یا اسپری زیرزبانی استفاده می ‌شود. این روش جذب مستقیم از طریق بافت دهان را امکان ‌پذیر می ‌سازد و طی چند دقیقه اثر می‌ گذارد ، زیرا از عبور اولیه از کبد عبور نمی ‌کند. علاوه بر این نیتروگلیسیرین به شکل پماد موضعی یا برچسب پوستی نیز موجود است که دارو را به آرامی آزاد کرده و در پیشگیری طولانی ‌تر از درد قفسه سینه کاربرد دارند. برای مدیریت بلندمدت ، قرص ‌ها و کپسول ‌های خوراکی آهسته ‌رهش مثل ایزوسورباید مونونیترات تجویز می ‌شوند که معمولاً با یک بار مصرف روزانه ، سطح ثابت دارو در خون حفظ می ‌شود. در شرایط اورژانسی و بیمارستانی نیز تجویز وریدی نیتروگلیسیرین انجام می ‌گیرد تا درد شدید سینه ، نارسایی قلبی حاد یا فشار خون بسیار بالا کنترل شود. هر شکل دارویی با هدف خاصی طراحی شده است ؛ داروهای سریع ‌الاثر برای تسکین فوری و انواع آهسته ‌رهش برای پیشگیری مداوم از علائم مورد استفاده قرار می‌ گیرند.

سازوکار اثر : اتساع عروق از طریق اکسید نیتریک

اثرات داروهای نیتراتی از توانایی آنها در آزادسازی اکسید نیتریک در بدن ناشی می شود ، ماده ای که نقش کلیدی در اتساع عروق دارد. پس از ورود دارو به جریان خون ، فرآیندهای آنزیمی اکسید نیتریک را آزاد می کنند. این مولکول وارد سلول های عضله صاف رگ ها شده و آنزیم گوانیلات سیکلاز را فعال می کند. نتیجه این فعال سازی افزایش سطح cGMP است که باعث شل شدن عضلات صاف و در نهایت گشاد شدن رگ ها می شود. این فرآیند موجب کاهش فشار خون و به ویژه کاهش بار کاری قلب خواهد شد. اثرات نیترات ها در وریدها برجسته تر است و با کاهش بازگشت خون به قلب ، پیش بار کاهش می یابد. در سرخرگ ها نیز مقاومت عروقی کمتر می شود که پس بار را کاهش می دهد. در مجموع قلب برای پمپاژ خون به انرژی و اکسیژن کمتری نیاز پیدا می کند. افزون بر این گشاد شدن عروق کرونری جریان خون به عضله قلب را افزایش داده و علائم آنژین را تسکین می بخشد.

اثرات همودینامیک بر قلب و عروق

نیترات ها با ایجاد تغییرات همودینامیک مهم اثرات درمانی خود را در بیماری های قلبی نشان می دهند. نخستین اثر آنها گشاد کردن وریدها است که موجب تجمع خون وریدی و کاهش حجم بازگشتی به قلب یا همان پیش بار می شود. کاهش پیش بار فشار کمتری به حفره های قلب وارد می کند و نیاز به اکسیژن را کاهش می دهد. در دوزهای بالاتر ، نیترات ها شریان های محیطی و سرخرگ های اصلی را نیز گشاد می کنند که منجر به افت مقاومت عروقی و کاهش پس بار می شود. این کاهش همزمان پیش بار و پس بار موجب می گردد قلب با تلاش و اکسیژن کمتری خون را پمپاژ کند. علاوه بر این نیترات ها توانایی گشاد کردن عروق کرونری را دارند و جریان خون به عضله قلب را بهبود می بخشند. در نتیجه بخش های ایسکمیک قلب اکسیژن بیشتری دریافت کرده و درد قفسه سینه کاهش می یابد و توانایی فعالیت بیمار بهبود پیدا می کند.

کاربرد نیترات ها در آنژین صدری

داروهای مبتنی بر نیترات یکی از ارکان درمان آنژین صدری (درد قفسه سینه ناشی از خونرسانی ناکافی به قلب) محسوب می شوند. در آنژین پایدار (که حملات با استرس یا ورزش آغاز می شوند) ، بیماران معمولاً قرص یا اسپری نیتروگلیسیرین را به همراه دارند تا در حین بروز درد برای تسکین سریع استفاده کنند. مصرف زیرزبانی نیتروگلیسیرین معمولاً درد آنژین را طی چند دقیقه برطرف می کنند ، زیرا این دارو با گشاد کردن عروق کرونر و کاهش بار کاری قلب اثر می کند. نیترات ها به صورت پیشگیرانه نیز مصرف می شون د: بیمار ممکن است قبل از فعالیت بدنی یک دوز دارو مصرف کند تا از بروز آنژین جلوگیری شود. برای کنترل درازمدت ، نیترات های خوراکی مانند ایزوسورباید مونونیترات را می توان روزانه مصرف کرد تا دفعات بروز آنژین کاهش یابد. در آنژین واریانت (آنژین پرینزمتال که ناشی از اسپاسم شریان کرونر است) ، نیترات ها کمک می کنند با شل کردن اسپاسم کرونر و بازگرداندن جریان خون طبیعی درد برطرف شود. پزشکان اغلب همراه با نیترات‌ ها ، سایر داروهای قلب (مانند بتابلوکرها یا مسدودکننده‌ های کانال کلسیم) را نیز تجویز می‌ کنند تا کنترل جامع‌ تری بر آنژین حاصل شود. جالب است که همان‌ طور که کاربرد اسید نیتریک در آزمایشگاه های تحقیقاتی پزشکی به پیشبرد دانش و درمان‌ های نوین کمک می‌ کند ، در درمان بالینی نیز نیترات‌ ها با نقش حیاتی خود به بهبود زندگی روزمره مبتلایان به آنژین مزمن کمک شایانی می‌ نمایند.

نیترات ها در سندرم های کرونری حاد و سکته قلبی

در سندرم های کرونری حاد مانند آنژین ناپایدار و سکته قلبی ، داروهای نیتراتی نقشی حمایتی مهم ایفا می کنند. این داروها معمولاً به شکل نیتروگلیسیرین زیرزبانی یا وریدی تجویز می شوند تا با گشاد کردن عروق کرونر و کاهش پیش بار قلب ، جریان خون به بخش های ایسکمیک را افزایش دهند و درد بیمار را تسکین دهند. هرچند نیترات ها مستقیماً باعث نجات جان بیمار در سکته قلبی نمی شوند ، اما به کنترل فشار خون بالا ، کاهش بار کاری قلب و تسکین علائم کمک زیادی می کنند. با این حال در شرایط خاص مانند سکته بطن راست یا فشار خون پایین ، تجویز آنها می تواند خطرناک باشد و باید اجتناب شود. همچنین مصرف همزمان نیترات ها با داروهای نعوظ نظیر سیلدنافیل به شدت ممنوع است زیرا می تواند افت فشار خون شدید و مرگبار ایجاد کند. به طور کلی نیترات ها به عنوان درمان کمکی ، کیفیت مراقبت و راحتی بیمار را در مراحل بحرانی بهبود می بخشند.